文章作者：Kris.
谁是MNC最青睐的并购对象？
据机车宝贝最新对56家药企BD方向的统计数据，发现神经系统（CNS）的药物已经排在了药企BD热潮前三的位置。56家药企中，已经有50%的药企对神经系统的药物产生BD的兴趣。
而事实上，也已经有巨头开始行动，2023年12月，艾伯维收购以87亿美元的价格收购神经科学技术公司Cerevel Therapeutic。无独有偶，同在12月BMS以140亿美元收购Karuna，拓展其在神经药物领域的布局。
Intra-Cellular Therapies（ITCI）的卢美派隆近期诸多重大临床进展，俨然使其成为热门的并购资产。
CNS药物存在大量的未满足需求，尤其在精神障碍类的适应症中，目前一线用药皆偏向主流，抑郁类药物起效慢，症状改善不明显；另外日益增加的患者和用药需求也是重点，仅抑郁症为例，全球就有3.5亿人患病。
CNS领域缺乏有效新药的原因，很大一部分归咎于CNS药物的研发壁垒，会较一般药物具备更高、更严苛的标准。一方面，CNS药物由于需要通过血脑屏障，因此需要较好的亲脂性，而另一方面，亲脂而不亲水则会影响药物吸收代谢。此外，神经障碍疾病的发病机理一直以来不算很明确，也正是学术界正在争论的热点。诸多原因叠加，注定CNS药物研发之路坎坷崎岖。
这，也进一步增强了疗效&安全性出色的CNS药物被并购的可能性。
01
CNS最大细分之一与药物局限性
CNS领域有较多的适应症种类，在精神障碍的大类，正是目前正在拓展的重要方向。精神障碍几个主要的适应症方向为重度抑郁症（MDD），双相情感障碍，精神分裂症，广泛性焦虑症（GAD），创伤后应激障碍（PTSD）等。
精神分裂症，或许是上述适应症中致残率最高的适应症，目前美国患者的数量为200万人左右。
双向情感障碍的人数也不容小觑，据统计数据表明，美国约有4.4%的患者被诊断出患有双相情感障碍，人数约为1465万人。
而MDD，是真正的大头。据统计，每年约有2100万美国成年人经历重度抑郁。近2/3确诊和治疗患者在可用的一线治疗中没有获得足够的治疗反应。此外，抑郁症也是全球瞩目的公共卫生问题之一，WHO预测2030年抑郁症将成为全球疾病负担第一位的疾病。目前，在传统的一线抗抑郁药物治疗无效的情况下，通常医生会使用精神分裂症和双相情感障碍的药物来辅助治疗。
目前，一线的抗抑郁药物主要为神经递质再摄取抑制剂，比较主流的药物是选择性五羟色胺再摄取抑制剂，例如大名鼎鼎的氟西汀。抑郁症患者的病理性变化之一是中枢和外周的五羟色胺含量缺乏，而氟西汀等药物可以选择性地抑制突触前膜吸收突触间隙的 5-HT，从而使 5-HT 在突触间隙处的浓度增加，产生抗抑郁作用。由于此类药物不良反应较少，患者耐受性好，因而是目前应用最广的抗抑郁药物。
但氟西汀等传统抗抑郁药有其自身的局限性。首先是起效缓慢，具有延迟效应，抑郁治疗早期，短时间内给予再摄取抑制剂，阻断五羟色胺转运蛋白，位于胞体树突区5-HT水平升高，但轴突末端升高的并不多。继续给予再摄取抑制剂后，突触前5-HT1A受体（胞体-树突自身受体）脱敏，5-HT神经元脱抑制，大量5-HT从轴突大量释放，即再摄取抑制剂起效所需时间可能取决于5-HT1A自受体脱敏所需时间。因此主要是治疗抑郁症缓解期，用于巩固和维持治疗效果。
其次是性功能障碍。使用再摄取抑制剂强效阻断五羟色胺转运蛋白时时，5-HT水平急剧升高，刺激椎管及中脑皮质中心的5-HT受体，引发性功能障碍。该类药物导致性功能障碍的比例高达50%~70%，且不同药物之间差异较小，而且停药后性功能障碍不良反应仍然存在。
此外，有众多患者在一线治疗中没有获得足够的治疗效果，因此需要抗精神分裂类药物辅助。因此，ITCI的卢美哌隆，应运而生。
02
卢美派隆独特之处
在机理上，如果说卢美哌隆有什么显著特点的话，那就是它靶点的广泛，以至于它在适应症上不仅对精神分裂症有效，也对MDD，双相情感障碍等适应症也有效。
作为多靶点作用药物，卢美哌隆对不同受体表现出差异性的亲和力。卢美哌隆与5-羟色胺2A受体亲和性最高，对多巴胺2型受体、多巴胺1型受体、5-羟色胺转运体及α1-肾上腺素能受体有中等亲和性。
在低剂量下，该要主要与五羟色胺2A受体结合，表现为拮抗作用，有着促进睡眠，缓解焦虑情绪的作用，减少敌对意识。而随着药物剂量的增加，该药与多巴胺受体和五羟色胺转运体亲和，则开始发挥其抗精神病和抗抑郁的功效。
1项在健康受试者中进行的正电子发射断层扫描研究发现，卢美哌隆对多巴胺2型受体的占有率随剂量升高而增加，并与药物的血浆浓度显著相关。口服后，卢美哌隆可迅速进入大脑，10 mg时对皮质5-羟色胺2A受体有很高的占有率（>80%），而对纹状体多巴胺2型受体占有率较低（约12%）。40 mg时，则对纹状体多巴胺2型受体的占有率达39%，同时对5-羟色胺转运体的占有率为33%。另一项在精神分裂症患者中进行的正电子发射断层扫描研究显示，口服卢美哌隆60 mg 1 h后，背侧纹状体多巴胺2型受体占有率的平均峰值为39%，这个数量的占有率显然低于大多数其他抗精神病药在发挥治疗效应时的占有率（即>60%），说明卢美哌隆的抗精神病效果有其独特机制，而由于其与5-羟色胺转运体的中等亲和性，它可以在起到5-羟色胺再摄取抑制剂，从而可以同时扮演抗抑郁药的角色。
卢美哌隆获批的第一个适应症，是精神分裂，于2019年12月获批。2021年，FDA批准卢美哌隆扩大适应证：治疗成人双相 I 型或 II 型抑郁发作。而以往多种治疗双相抑郁的药物的适用范围都不包含双相II 型抑郁。这代表着卢美哌隆成为第一个也是唯一一个拥有上述适应证的药物。而后续管线布局上，MDD适应症的III期临床试验已经快进入尾声。
2024年4月16日，ITCI公布卢美哌隆辅助治疗重度抑郁三期临床501研究的最新数据，研究达到主要终点和关键次要终点。主要终点是蒙哥马利抑郁量表，相比于安慰剂对照组，卢美哌隆组相对于基线的最小二乘(LS)平均降低量为14.7分，而安慰剂为9.8分，具有统计学意义，临床作用较为显著。值得一提的是，研究人员在最早评估的时间点(第1周)就观察到药物统计学上显著的疗效，并且在整个研究过程中，无论是主要终点还是关键次要终点，这种疗效都得以维持。这也弥补了传统抗抑郁药物起效慢的缺憾。
此外，在安全性上，根据ITCI最近发布的公告，在受试者总人群中，观察到的最常见的不良事件发生率大于或等于5%，至少两倍于安慰剂的发生率是口干（10.8%）、疲劳（9.5%）和震颤（5.0%）。不良事件多为轻度到中度，并在短时间内解决。相比于传统抗抑郁药的神情淡漠，性功能障碍等不良反应，该药的不良反应症状较为轻微且可以被接受。
预计在今年第二季度，ITCI将会公布502研究的结果，且在今年，将会向FDA递交该适应症的上市申请。
03
卢美哌隆与KarXT的双骄时代
卢美哌隆自2020年开始上市销售，2021年全球销售额为0.92亿元， 2022年全年销售额已达3亿美元，2023年销售额达到4.62亿美元，同比增长86%。目前是ICTI唯一销售的药品。
2024年销售指引上，卢美哌隆销售额预期为6.45-6.75亿美元，同比增长40%-46%。而新适应症MDD获批，上市时间为2024年下半年，因此新的适应症扩展对营收影响需要到2025年才能得以体现，在2025年，将会有一波新的大的放量，在全新的患者容量更大的市场。
而目前值得瞩目的对手，是Karuna Therapeutics的KarXT，今年底，其刚被BMS收购。KarTX是一种M1 / M4 毒蕈碱受体口服小分子激动剂，正在寻求批准用于治疗精神分裂症。
它的主要卖点在于它的全新靶点，与现有疗法不同，KarXT不会直接阻断多巴胺受体，提供了一个治疗精神分裂症的潜在新方法。
并且在安全性上，它不存在现有精神分裂症治疗常见的副作用，例如嗜睡和体重增加。KarXT在EMERGENT-2试验中的总体耐受性良好，停药率与安慰剂相似( 25% vs 21%)，由于治疗出现的不良事件导致的停药率在KarXT和安慰剂之间也相似(7% VS 6%)。
良好的安全性是KarXT脱颖而出的重要背书。此外，KarXT的适应症拓展方向为阿兹海默患者的精神病治疗。
去年11月底，FDA已经受理KarXT的上市申请，该申请的PDUFA日期为2024年9月26日。
在销售额预测上，Evaluate预测，到2028年KarXT的销售额能达到28亿美元。甚至有分析师认为，其峰值年营收可以达到60亿美元。
全新的靶点，新颖的疗法，可靠的安全性，诸多利好的叠加使得BMS愿意用百亿的高价去收购Karuna Therapeutics。
卢美哌隆作为在CNS治疗领域整体疗效&安全性出色且潜在市场空间并不逊色于KarXT的分子，我想很大程度能够让投资者期待下一个巨额并购案的诞生。
结语：ITCI的故事并没有在4月的顶线数据进入结束语，反而会在今年下半年开启全新的篇章，卢美哌隆在适应症上不断地开疆拓土，让我们看到了CNS领域药物进展新一代的轮回。
